Già smembrato nel Settecento (Susinno 1724; Gallo 1755) e danneggiato considerevolmente in occasione del terremoto di Messina del 1908 (era rimasto sotto le macerie della chiesa), il Polittico è pervenuto lacunoso e mutilo della tavola superiore centrale, raffigurante probabilmente una Deposizione e, forse, anche della predella. Nel tentativo di arginare il precario stato di conservazione - dovuto in parte a maldestri interventi antichi ed alle ridipinture apposte da Letterio Subba nel 1842 - l'opera è stata oggetto di restauro in molteplici occasioni; sottoposta alle cure del Cavenaghi (1912 ca.), dopo aver subito un intervento completo ad opera di V. Papari (Istituto Centrale del Restauro, 1940-42), ha richiesto di recente un nuovo intervento conservativo.

Opera cardine nel percorso stilistico del maestro messinese, per il Polittico di San Gregorio appare calzante l'osservazione del Causa (1964), il quale sottolinea - sviluppando le indicazioni sostenute da Roberto Longhi fin dal 1914 - come in questa fase "le esperienze di tipo pierfrancescano si focalizzano sul tema dello scandaglio spaziale dei volumi prospetticamente impostati e ruotanti nella sicura coscienza di una solare prospezione luminosa ... In una ideale determinazione dei volumi le immagini si isolano in un proprio empireo di compiutezza formale dove risulta minimizzato, annullato, ogni elemento realistico, esterno, contingente o caduco".

Superata l'antica tesi di una evoluzione autonoma, cresciuta sui testi spagnoli e fiammingheggianti, recepiti in ambiente siciliano e napoletano (Lauts, van Marle e Bottari); proprio questi nessi hanno stimolato diverse ipotesi circa le tappe del viaggio compiuto prima del 1470: a Sansepolcro e a Perugia avendo l'opportunità di incontrare  Piero della Francesca (Meiss 1941; Campagna Cicala 1979), a Venezia per apprezzare la Pala di San Vincenzo Ferrer di Giovanni Bellini (Robertson 1968, seguito dal Robins e dal Paolini 1975), in Lombardia accanto a Zanetto Bugatto (Zeri 1957), o in Francia e nelle Fiandre, poiché una parte della critica (Bologna 1977) sembra tendere ancora ad ampliare il pellegrinaggio "ponentino" prospettato dal Vasari (1568)Resta comunque certo che questo capolavoro offeso dal tempo costituisce una novità nel percorso noto di Antonello perché sostituisce al tipo di 'icona' con storie laterali, ancora legata alla vecchia impostazione usata da Colantonio e dallo stesso Antonello per la Pala di San Nicola, opera eseguita nel decennio precedente, nota attraverso gli schizzi del Cavalcaselle ed una copia antica, l'unità delle varie tavole dal punto di vista prospettico, la rappresentazione, quindi, di un nuovo modello di polittico 'italiano' (Sricchia Santoro 1986).